Artritogena och immunologiska egenskaper av modifierade auto-antigener

Sammanfattning. Författare Karin Lundberg.

 

Reumatoid artrit är en kronisk inflammatorisk ledsjukdom med autoimmuna drag, där både gen- och miljöfaktorer är potentiella inslag i den artritogena processen. I den här avhandlingen ämnade vi att öka förståelsen för tidiga patogena händelser som underligger utvecklingen av denna komplexa sjukdom, genom att undersöka de artritogena och immunogeniska egenskaperna av modifierade autoantigener i experimentella miljöer likväl som i RA patienter.

Eftersom att CII reaktivitet likväl som citrullin reaktivitet har blivit innefattat i patogenesen av RA och eftersom posttranslationell modifiering (PTMs) erbjuder en möjlig förklaring till förlusten av tolerans mot autoantigener, blev vi intresserade av att undersöka hur broskreaktivitet kunde väckas genom inflammations-associerade modifieringar av CII, och vidare, att undersöka citrullinerande proteiners roll i utvecklingen av artrit. För att underlätta dessa studier nyttjande vi en experimentell djurmodel som härmar RA i flera aspekter, det vill säga CIA hos råttor.

Våra studier visade en pH-beroende konfigurering av CII, där CII med neutralt pH formade en karakteristisk fibrillärt nätverk och CII med lågt pH arrangerade sig i enkla trippelspiraler. Denna förlust av strukturell ordning sammanföll med ökade artritogena egenskare av CII. Dessutom kunde vi demonstrera att klorinering av CII kunde bryta toleransen och inducera artrit hos råttor, även vid användning av om sub-optimala antigendoser.

 

Citrullingeringen av CII ökade även dess artritogenicitet. Dessutom lyckades vi demonstrera att citrullinering av synoviala proteiner likväl som ett utryck av PAD4, var orsaker av, och sammanbundna med, graden av synovit. Alla dessa modifieringar har föreslagits ske på platsen för inflammationen, därför är det möjligt att en subklinisk ledinflammation kan resultera i proteinmodifieringarna och därför bryta den naturlig tolerans mekanismen och göra en annars motståndskraftig artirit kronisk.

 

Den här avhandlingens inkluderar även en stor populationsbaserad fall-kontroll studie, inom vilken relationen mellan viktiga genetiska riskfaktorer, de tydligaste associerade miljö utlösarna och de mest specifika serologiska markörerna för RA, undersöktes (d.v.s. HLA-SE, rökning och antiCCP antikroppar, respektive).

Vi kunde identifiera en gen-miljö interaktion mellan rökning och HLA-SE i utvecklingen av anti-CCP antikropp positiv RA. Vidare kunde vi visa på förekomsten av citrullinerade proteiner i lungorna hos rökares, men inte hos icke-rökare. Baserat på dessa data har vi formulerat en hypotes för etiologin av RA i en undergrupp av patienter – rökning kan utlösa HLA-SE-begränsade artritogena immunoreaktioner mot autoantigen som modifierats av citrullinering.

För att sammanfatta, i experimentella miljöer har vi demonstrerat att PTMs av endogena proteiner kan påverka toleransmekanismer och i förhållande till brosk antigener, även stärka deras artritgenicitet. Vidare, för en av dessa modifieringar, d.v.s. citrullinering, har vi fastställt kinetiken hos uttrycksmönstret i leder med artritutveckling. Dessutom har vi identifierat en association mellan de mest återkommande riskfaktorerna från miljön och genetiken, rökning och HLA-SE, i utvecklingen av citrullin reaktivitet i RA.

 

(Översatt av Malin Udén)

 

 

Artiklar inkluderade i avhandlingen

 

A pH-induced modification of CII increases its arthritogenic properties.
Lundberg K, Ottosson L, Westman E, Sunnerhagen M, Hultenby K, Harris HE
J Autoimmun, 2004; 23(2): 95-102

 

Arthritogenicity of collagen type II is increased by chlorination.

Westman E, Lundberg K, Erlandsson Harris H. Clin Exp Immunol. 2006 Aug;145(2):339-45.

 

Citrullinated proteins have increased immunogenicity and arthritogenicity and their presence in arthritic joints correlates with disease severity.
Lundberg K, Nijenhuis S, Vossenaar ER, Palmblad K, van Venrooij WJ, Klareskog L, Zendman AJW, Erlandsson Harris H. Arthritis Research and Therapy, 2005; 7: R458-R467.

 

A new model for an etiology of rheumatoid arthritis: smoking may trigger HLA-DR (shared epitope)-restricted immune reactions to autoantigens modified by citrullination.

Klareskog L, Stolt P, Lundberg K, Källberg H, Bengtsson C, Grunewald J, Rönnelid J, Harris HE, Ulfgren AK, Rantapää-Dahlqvist S, Eklund A, Padyukov L, Alfredsson L.

Arthritis Rheum. 2006 Jan;54(1):38-46.