Författare Henrik Källberg. Sammanfattning.
Reumatoid artrit (RA) är en kronisk inflammatorisk sjukdom som framförallt drabbar kvinnor. Sjukdomens specifika karaktäristik kännetecknas av ledinflammation och progressiv destruktion av brosk, ben och ligament i leder. RA betecknas ofta som en autoimmun sjukdom vilket innebär att kroppens immunförsvar angriper den egna kroppen istället för främmande ämnen. Kunskapen kring orsaksfaktorer för uppkomst av RA är fortfarande knapp men både genetiska- och miljömässiga faktorer antas ha betydelse. Hittills har allela former av generna HLA-DRB1, PTPN22 samt den miljömässiga faktorn rökning associerats med ökad risk för RA.
Målet med denna avhandling är att studera betydelsen av genetiska och miljömässiga faktorer, samt dessas potentiella interaktion med avseende på risken att insjukna i serologiskt definierade subgrupper av reumatoid artrit. Specifikt avses rökning och alkohol konsumtion och allela former av generna HLA-DRB1 och PTPN22 studeras. Med serologiskt definierade grupper av RA menas framförallt fall med eller utan antikroppar mot citrullinerade peptider (ACPA).
Avhandlingen baseras i huvudsak på material från EIRA (Epidemiological Investigation of Rheumatoid Arthritis). EIRA är en populationsbaserad fall-kontroll studie där 1419 fall som diagnostiserats med RA enligt ACR kriterier från 1987 och 1674 kontroller inkluderats mellan 1996 och 2004. Fall och kontroller fick på frivillig basis fylla i en omfattande enkät över bland annat levnadsvanor och yrkesliv, dessutom fick fall och kontroller frivilligt lämna blodprov för genetisk och serologisk analys. Förutom EIRA studien användes avidentifierade data från USA (delarbete 2), Holland (delarbete 2) och Danmark (delarbete 3) för att undersöka gen-gen interaktion i delarbete 2 samt alkohol konsumtion och risk att utveckla RA i delarbete 3.
Rökning uppvisade ett dos-responssamband beträffande risken att utveckla RA med förekomst av antikroppar mot citrullinerade peptider. Rökning och HLA-DRB1 SE alleler var vidare associerade med interaktionseffekter för risken att drabbas av ACPA positivt RA. Bland friska kontroller var proportionen citrullinerade lungceller högre bland rökare jämför med icke rökare. Dessa resultat har resulterat i följande potentiella förklaringsmodell till att rökning och HLA-DRB1 SE alleler kan ge upphov till RA: rökningen orsakar citrullingering av peptider som i sin tur fäster lättare på MHC klass II molekyler som modifieras av HLA-DRB1 SE alleler vilket leder till aktivering av T-celler som initierar vidare immunologiska reaktioner.
Två av de mest etablerade genetiska riskfaktorerna (R620W PTPN22 och HLA-DRB1 SE allaler) för RA är förenade med interaktionseffekter beträffande risken att drabbas ACPA positiv RA. Additativ interaktion mellan HLA-DRB1 SE och PTPN22 observerade i tre olika populationer (en amerikansk, en holländsk och i den svenska EIRA studien). En signifikant multiplikativ interaktion observerades då alla tre studierna analyserades tillsammans. Mellan rökning och R620W observerades ingen interaktion beträffande risk för ACPA positiv RA.
I studie II observerades att alkohol konsumtion är associerad med minskade risker för att drabbas av RA på ett dosberoende sätt. Dessutom observerades interaktionseffekter mellan rökning, HLA-DRB1 SE alleler och alkoholkonsumtion för risken att insjukna i ACPA positiv RA. Dessa resultat bygger på analyser i två skandinaviska studier (en dansk (CACORA) och en svensk studie (EIRA)).
Rökning och HLA-DRB1 SE alleler är associerade med starka interaktionseffekter beträffande risken att drabbas av ACPA+ RA. Dessutom är rökning med hänsyn tagen till HLA-DRB1 SE alleler kopplade till dosberoende riskökningar att drabbas av ACPA+ RA. Rökning beräknades vara orsaken till 35 procent av alla ACPA positiva RA fall och 20 procent av alla RA fall.
Artiklar inkluderade i avhandlingen
A new model for an etiology of rheumatoid arthritis: smoking may trigger HLA-DR (shared epitope)-restricted immune reactions to autoantigens modified by citrullination.
Klareskog L, Stolt P, Lundberg K, Kallberg H, Bengtsson C, Grunewald J, Ronnelid J, Harris HE, Ulfgren AK, Rantapaa-Dahlqvist S, Eklund A, Padyukov L, Alfredsson L.
Arthritis Rheum. 2006 Jan;54(1):38-46
Gene-gene and gene-environment interactions involving HLA-DRB1, PTPN22, and smoking in two subsets of rheumatoid arthritis.
Kallberg H, Padyukov L, Plenge RM, Ronnelid J, Gregersen PK, van der Helm-van Mil AH, Toes RE, Huizinga TW, Klareskog L, Alfredsson L; Epidemiological Investigation of Rheumatoid Arthritis study group.
Am J Hum Genet. 2007 May;80(5):867-75. Epub 2007 Apr 2.
Alcohol consumption is associated with decreased risk of rheumatoid arthritis: results from two Scandinavian case-control studies.
Källberg H, Jacobsen S, Bengtsson C, Pedersen M, Padyukov L, Garred P, Frisch M, Karlson EW, Klareskog L, Alfredsson L.
Ann Rheum Dis. 2009 Feb;68(2):222-7. Epub 2008 Jun 5. Links
Smoking is a major preventable risk faktor for RA; Estimations of risk for ACPA-positive RA after various exposures to cigarette smoke.
Henrik Källberg, Bo Ding, Leoind Padyukov, Camilla Bengtsson, Johan Rönnelid, Lars Klareskog, Lars Alfredsson, EIRA study group. Manuscript.
